¿Cómo puede afectar la aparición de variantes de SARS-CoV-2 a la efectividad de las vacunas?

La aparición de variantes de SARS-CoV-2 está planteando nuevas interrogantes sobre la futura evolución de la pandemia que nos azota. Además de que estás variantes puedan presentar una mayor capacidad de transmisión o una mayor virulencia, un foco importante de preocupación se centra en el hecho de que las vacunas actuales puedan presentar menor efectividad frente a estas variantes. A la hora de afrontar este debate, hay que tener en consideración que la aparición de variantes es un proceso muy frecuente en cualquier virus y, afortunadamente, en los coronavirus es mucho menos habitual que en otros virus como, por ejemplo, el de la gripe o VIH. Además, la ciencia es conocedora de ello y está perfectamente preparada para dar respuesta a esta situación.

En un artículo previo en este mismo medio ya intenté exponer qué eran las variantes y cómo las mutaciones pueden originarlas. En este nuevo artículo, voy a tratar de responder algunas las cuestiones que cualquier profano en la materia puede hacerse al respecto de los mecanismos de acción de las vacunas y de los posibles peligros que pueden comprometer su efectividad. A pesar de tratarse de un tema técnicamente complejo considero que, debido al impacto que tiene en nuestra sociedad, debe ser abordado de manera sencilla y didáctica, para conseguir una comprensión adecuada del mismo y favorecer un debate coherente.

¿Cómo actúan las vacunas?

A diferencia de otros medicamentos, las vacunas no están diseñadas para tratar o curar una enfermedad. Por el contrario, su propósito es preparar al organismo para que sea capaz, por sí mismo, de evitar una enfermedad. Nuestro organismo, a través del sistema inmunitario, es capaz de combatir cualquier proceso infeccioso y lo hace gracias a toda una suerte de elementos que se movilizan cuando se inicia la infección. Sin embargo, la activación de estos mecanismos requiere de un tiempo que supone, en muchos casos, un lapso suficiente como para que el patógeno se multiplique y expanda, haciendo inútiles los esfuerzos de nuestro sistema inmunitario. Una vacuna tiene como objetivo acortar este tiempo, para que los mecanismos estén preparados y puedan actuar desde el primer momento de la infección. En esta etapa la cantidad de virus es menor y, además, está localizado en puntos concretos de nuestro organismo, lo cual los hace más sensibles a este ataque. Para ello, una vacuna emplea una estrategia basada en, por decirlo de alguna manera, engañar al organismo. La táctica consiste en simular una falsa infección, para lo cual se "enseña" el patógeno, o una parte de él, al organismo. Como consecuencia, el organismo responde desarrollando todo un arsenal de herramientas defensivas (células T y B, además de anticuerpos) que van a permanecer en estado de alerta esperando al patógeno y combatirlo de forma inmediata tras el primer contacto con el virus. De esta manera, en el momento de la infección el virus no encontrará un organismo desarmado sino que, por el contrario, se topará con todo un arsenal preparado para combatirlo. Utilizando un símil marcial, una vacuna avisa al organismo de que puede ser invadido por sorpresa para que éste, a su vez, prepare, refuerce y disponga sus ejércitos y defensas en los posibles puntos de entrada del enemigo, tal y como ocurre cuando un país es conocedor de una posible invasión o ataque.

Las estrategias vacunales que se pueden emplear son diversas. Las aproximaciones más clásicas consistían en inocular el virus completo, muerto o modificado para que no produjera enfermedad. Otra estrategia empleada tradicionalmente, consiste en enseñar al organismo solo partes del patógeno (proteínas). Concretamente, se inoculan aquellas proteínas que son importantes en el proceso de diseminación de la infección para que, las herramientas preparadas por el organismo, se dirijan específicamente a las áreas del virus que pueden desarticularlo más fácilmente. Siguiendo con el símil bélico, sería como preparar a tu ejército para atacar el flanco más sensible del adversario.

Sin embargo, las vacunas que se han aprobado frente a la covid-19 emplean estrategias más vanguardistas y que tiene un futuro muy prometedor, tanto en el campo de las enfermedades infecciosas como en otros campos como, por ejemplo, la lucha contra el cáncer. En estas vacunas, en lugar de mostrarse el patógeno o partes de él a nuestro organismo, lo que se inocula son las instrucciones necesarias para que nuestras propias células produzcan las proteínas del virus y que, una vez originadas dentro de nuestro organismo, el sistema inmunológico las detecte y disponga ese arsenal preventivo del que hablábamos.

¿Cómo funcionan las vacunas aprobadas frente al SARS-CoV-2?

Hasta la fecha, la EMA (Agencia Europa del Medicamento) ha dado su visto bueno a un total de tres vacunas, todas ella basada en la inoculación de material genético (ácido ribonucleico o ARN y ácido desoxirribonucleico o ADN). En realidad, este material genético constituye un conjunto de instrucciones cifradas que utilizan las células para fabricar las proteínas que la conforman y que le confieren sus propiedades biológicas. El fundamento de estas vacunas es añadir un anexo a las instrucciones que nuestras células ya poseen para que produzcan, además de nuestras proteínas, una proteína característica del virus. Una vez sintetizada la proteína vírica, nuestro sistema inmunológico la puede detectar y desarrollar las herramientas que esperarán y atacarán esa proteína del virus en el momento en que éste intente invadir nuestro organismo.

Concretamente, las instrucciones que se inoculan son las necesarias para que nuestras células produzcan la denominada proteína S. La elección de esta proteína se basa en el hecho de que ésta es la proteína que SARS-CoV-2 que, por decirlo de alguna manera, actúa como llave para infectar nuestras células. Esta "llave" del virus interactúa con una "cerradura" en la superficie de nuestras células (la proteína ACE2) para abrir la célula, invadirla y multiplicarse en ella. El éxito de estas vacunas radica en el hecho de que los mecanismos defensivos desarrollados previamente a la infección pueden producir, por ejemplo, anticuerpos que envuelven a la proteína S antes de que invada nuestras células y, de esta manera, no puede contactar con el receptor en nuestra célula ni, por tanto, infectarla. El efecto sería algo así como plastificar una llave, lo que impediría que entrara en la cerradura y, por tanto, no pudiera abrir la puerta que protege una habitación.

Dos de las vacunas aprobadas (BioNTech y Moderna) utilizan ARN como guía para que nuestras células sinteticen la proteína S viral. Para conseguir este efecto, ese ARN que contiene las instrucciones necesarias, se protege con una capa lipídica (de grasa) de composición similar a la cubierta de nuestras células de manera que, cuando la cápsula contacta con éstas, se disuelve y libera al interior ese anexo con instrucciones que hace que nuestras células produzcan la proteína S del virus.

La tercera de las vacunas (AstraZeneca), utiliza una tecnología diferente. En este caso, se emplea un virus (un adenovirus) para introducir en nuestras células ese anexo necesario para la síntesis de la proteína S. Este adenovirus es un virus que utiliza ADN como material genético y que es característico de primates. En humanos, la infección es inocua y autolimitante, es decir no provoca patología ni sintomatología y cura por sí misma en poco tiempo. En este caso, la estrategia consiste en insertar en el material genético del adenovirus el segmento de ADN que sirve de guía para producir la proteína S de SARS-CoV-2. De esta manera, el adenovirus infectará nuestras células y, al multiplicarse en ellas, producirá sus propias proteínas y gracias a ese segmento de ADN adicional que alberga se sintetizará la proteína S de SARS-CoV-2. De esta manera, nuestro sistema inmunitario detectará la proteína S y elaborará las armas biológicas de las que hemos hablado. Finalmente, la infección por el adenovirus remitirá por su carácter autolimitante, pero las herramientas de control de SARS-CoV-2 se mantendrán en alerta por si se produce un contacto con este último virus.

¿Cómo puede afectar la aparición de variantes a la efectividad de las vacunas?

La gran ventaja de la vacunación es que dota a nuestro organismo de mecanismos de defensa que combaten una infección desde que ésta se inicia. La estrategia consiste en activar nuestro sistema inmunitario antes de que la infección se produzca y, así, la puede combatir desde su inicio y evitar su diseminación. Para ello, el sistema inmunitario reconoce proteínas (en este caso la proteína S) y genera herramientas que la reconocen específicamente, lo que implica que sólo actuarán frente a ella. Este hecho tiene, como casi todo, ventajas e inconvenientes. La gran ventaja consiste en que esos mecanismos no actuarán contra nuestras proteínas pero, por el contrario, el inconveniente radica en el hecho de que si se producen cambios en la proteína del virus, el utillaje elaborado por el sistema inmunitario puede no reconocerla y, por tanto, dejar de ser efectivo. Dicho de otra manera, las mutaciones en SARS-CoV-2 que afecten a la proteína S pueden llegar afectar a la eficacia de nuestras vacunas.

La proteína S, como cualquier otra, está constituida por una secuencia o cadena de unidades químicas denominadas aminoácidos. La secuencia y orden de estas unidades viene determinada por las instrucciones que, como hemos comentado, provee el material genético. En las vacunas actuales, la secuencia de ARN o ADN introducida en nuestras células producirá una proteína S con la secuencia de la, llamémosla así, cepa original o versión 1 de esta proteína y, por tanto, nuestro sistema inmunológico generará mecanismos anti-versión 1. Sin embargo, las nuevas variantes del virus se producen por cambios en el ARN que se pueden traducir en alteraciones en la secuencia de aminoácidos de la proteína y, por tanto, el nuevo virus presentará en su superficie una versión 2 de la proteína S. Como nuestro organismo había preparado mecanismos anti-versión 1, éstos no reconocerían la versión 2 y, por tanto, no serían efectivos.

De cualquier modo, este peligro hay que contextualizarlo. En primer lugar, el sistema inmunitario no reconoce a la proteína S como un todo, sino que reconoce pequeños fragmentos de ella y prepara mecanismos específicos para cada uno de estos fragmentos, denominados epítopos. Imaginemos, por ejemplo, que la proteína S tiene 10 segmentos susceptibles de ser atacados. En este caso, tendríamos 10 mecanismos diferentes e independientes que se unirían a la proteína S por cada uno de esos 10 puntos. En el caso de la versión 1, lo harían con una eficiencia del 100%, al unirse a cada uno de estos segmentos. Sin embargo, esta eficacia podría descender si aparece una cepa con una versión 2 de la proteína. Pero es necesario entender que estos cambios no afectan a toda la proteína, sino que las alteraciones son focales y afectan a un pequeño número de aminoácidos, lo que se traduciría en una pérdida limitada de efectividad de la vacuna. En el caso de que se afectaran 2 de estos segmentos, la versión 2 mantendría 8 epítopos idénticos a los de la original, por lo que la vacuna mantendría una eficiencia mínima del 80%.

Es posible que este fenómeno se entienda mejor volviendo al símil militar utilizado anteriormente. Nuestro ejército (el sistema inmunitario) estudia la formación de nuestro enemigo (el virus) y planifica un ataque por 10 flancos. Sin embargo, nuestro enemigo cambia su formación, protegiendo dos de esos flancos. En estas circunstancias, nuestro ataque solo puede realizarse por 8 de ellos. Este hecho podría restar algo de eficacia a nuestro ataque, pero no necesariamente la pérdida de la batalla. El ataque, aunque sea por un número menor de flancos, puede ser suficiente para debilitar al enemigo y limitar sus posibilidades de éxito. En el caso de las vacunas, y a pesar de estos cambios, se mantendrían niveles suficientes de eficacia para contribuir, de forma decisiva, al control de la transmisión del virus al menos por el momento y, en tanto en cuanto, la acumulación de mutaciones no implique cambios más significativos en la proteína S.

En segundo lugar, hay que considerar que, al igual que un ejército puede cambiar si estrategia, las vacunas son modificables y se pueden ir rediseñando conforme vaya transformándose la proteína S a través de mutaciones sucesivas.  Éste es un hecho común y, por ejemplo, es el caso de las vacunas frente a la gripe que se modifican anualmente de acuerdo con la previsión de cepas que cada temporada puede afectarnos. Ello exige un esfuerzo continuo de seguimiento de las variantes que afectan a la población y, en consecuencia, la renovación de la composición del material genético que se incluye en la vacuna para que nuestro organismo prepare las defensas adecuadas para cada una de las versiones de la proteína S que puedan ir apareciendo y, de esta manera, se pueda volver a atacar por todos los flancos. Este es un proceso laborioso, pero necesario para poder controlar esta pandemia y que se viene realizando de manera cotidiana en vacunas frente a otros patógenos. Volviendo a nuestro ejemplo, el enemigo puede cambiar su formación, pero nosotros también podemos modificar nuestra estrategia de ataque.

Rafael Toledo Navarro es catedrático de Parasitología de la Universitat de València