Foto: ANDRES AYRTON/PEXELSCASTELLÓ (EP). Los factores genéticos contribuyen de forma pequeña pero significativa a la depresión grave que no responde a la terapia estándar, según investigadores del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt y del Hospital General de Massachusetts, en Estados Unidos, que han comprobado además que el índice de masa corporal tiene incidencia en esta patología mental.
Se descubrió que la heredabilidad de la depresión resistente al tratamiento (TRD, por sus siglas en inglés) presenta un solapamiento genético significativo con la esquizofrenia, el trastorno por déficit de atención, los rasgos cognitivos, de consumo de alcohol y tabaco y el índice de masa corporal (IMC), lo que sugiere una biología compartida y, potencialmente, nuevas vías de tratamiento.
El informe, publicado en The American Journal of Psychiatry, aporta datos sobre la genética y la biología subyacentes al TRD, respalda la utilidad de estimar probabilidades de enfermedad a partir de datos clínicos para investigaciones genómicas y "sienta las bases para futuros esfuerzos de aplicación de datos genómicos al desarrollo de biomarcadores y fármacos".
"A pesar de la gran proporción de pacientes con TRD, la biología sigue siendo poco conocida. Nuestro trabajo aquí proporciona apoyo genético para nuevas direcciones biológicas a explorar para abordar esta brecha", destaca Douglas Ruderfer, profesor asociado de Medicina Genética, Psiquiatría e Informática Biomédica.
"Este trabajo nos ofrece por fin nuevas pistas, en lugar de reinventar una y otra vez los mismos antidepresivos, para un trastorno que es extremadamente frecuente", añade el Dr. Roy Perlis, catedrático de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de Harvard y director del Centro de Fármacos Experimentales y Diagnóstico del MGH.
Casi 2 de cada 10 personas en Estados Unidos padecen depresión grave, y aproximadamente un tercio de ellas no responden a los tratamientos y terapias antidepresivos. La TRD se asocia a un riesgo significativamente mayor de suicidio.
A pesar de las pruebas de que la resistencia al tratamiento puede ser un rasgo hereditario, la 'arquitectura genética' de esta afección sigue sin estar clara, en gran parte debido a la falta de una definición coherente y rigurosa de la resistencia al tratamiento, y al reto que supone reclutar suficientes sujetos de investigación para el estudio.
Para superar estos obstáculos, los investigadores seleccionaron un sustituto de la enfermedad: si una persona diagnosticada de trastorno depresivo mayor había recibido terapia electroconvulsiva (TEC). La TEC consiste en aplicar un voltaje bajo en la cabeza para inducir un ataque generalizado sin convulsiones musculares.
Aproximadamente la mitad de los pacientes con TRD responden a la TEC, que se cree que mejora los síntomas al estimular el 'recableado' de los circuitos cerebrales después de ser interrumpidos por la corriente eléctrica.
Para garantizar que el estudio tuviera suficiente 'potencia' es decir, suficientes pacientes de los que obtener resultados válidos, los investigadores desarrollaron un modelo de aprendizaje automático para predecir, a partir de la información clínica registrada en la historia clínica electrónica (HCE), qué pacientes tenían más probabilidades de recibir TEC.
Los investigadores aplicaron este modelo a las HCE y los biobancos del Mass General Brigham y el VUMC y validaron los resultados comparando los casos predichos con los casos reales de TEC identificados a través del Geisinger Health System de Pensilvania y el Million Veteran Program del Departamento de Asuntos de Veteranos de Estados Unidos.
Se incluyeron más de 154.000 pacientes de los cuatro sistemas sanitarios con historiales médicos y genotipos, o secuencias de sus muestras de ADN, en un estudio de asociación de todo el genoma, que puede identificar asociaciones genéticas con afecciones de salud (en este caso, un marcador de TRD).
El estudio identificó genes agrupados en dos localizaciones, o loci, en cromosomas diferentes que correlacionaban significativamente la probabilidad de ECT predicha por el modelo. El primer locus coincidía con una localización cromosómica previamente descrita y asociada al índice de masa corporal (IMC). La relación TEC-IMC era inversa: los pacientes con menor peso corporal tendían a tener un mayor riesgo de resistencia al tratamiento.
Este hallazgo está respaldado por estudios que descubrieron que los pacientes con anorexia nerviosa, un trastorno alimentario caracterizado por un peso corporal extremadamente bajo, son más propensos que los que tienen un IMC más alto a ser resistentes al tratamiento de la depresión coincidente.
El otro locus asociado al TCE apunta a un gen muy expresado en las regiones cerebrales que regulan el peso corporal y el apetito. Recientemente, este gen también se ha visto implicado en el trastorno bipolar, una importante enfermedad psiquiátrica y actualmente se están llevando a cabo grandes estudios para recopilar decenas de miles de casos de TEC para un estudio de casos y controles.
La confirmación de la relación entre el marcador TEC del TRD y las complejas vías metabólicas subyacentes a la ingesta de alimentos, el mantenimiento del peso corporal y el equilibrio energético podría abrir la puerta a tratamientos nuevos y más eficaces para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, señalaron los investigadores.
